Стимулация на овулацията и карцином на яйчниците
Публикувано на: 05.10.2003г.

Д-р И.Трифонов, д.м. http://go.to/doktorX
През последното десетилетие се наблюдава своеобразен бум в прилагането на техниките на асистираната репродукция.С навлизането в частната лекарска практика на достъпна модерна техника за образна диагностика и лабораторен анализ,все повече от нас,водени от икономическият стимул,ще прибягват към по-широкото използване на начините на стимулиране на овулацията.

Целта на настоящото изследване е да се направи литературен обзор на публикациите по въпроса който все още не е намерил еднозначен отговор , а именно:има ли и каква е връзката между стимулацията на овулацията и карциномът на яйчниците.
Отдавна е известно,че жените нулипари по-често заболяват от рак на яйчниците. Това емпирично познание е в основата на т.н. теория за непрекъснатата овулация на M.F.FATHALLA .През 1971 г. той постулира ,че ракът на яйчниците е характерен за модерната жена която има “екстравагантни и безмисленни овулации”.Той прави паралел между животинският свят където овулация има само през любовният период и обикновенно се последва от забременяване и овулациите при жената които според него са най-често”безцелни” т.е. не водят до забременяване.FATHALLA прави също така и една къса публикация описваща висок процент на перитонеална карциноза / според него от овариален произход/ при птици отглеждани в инкубатор и принуждавани постоянно да овулират.Тези данни той привежда като допълнителни аргументи в полза на своята теория според която стимулираната и повтарящата се пролиферация на овариалният епител може да доведе до развитие на овариален карцином при жените.

Според Cramer u Welch /1983/ първият етап на канцерогенезата е формирането на инклузионни кисти от инвагинацията на повърхностния епител на яйчниците на ниво строма.Това предизвиква възникването на ниша на нивото на поддържащата тъкан която разделя епитела от кортекса и фаворизира контактът между епителните клетки и тези секретиращи стероидни хормони.Вторият етап се състои от стимулиране на епителните клетки от растежни фактори като естрогени,фоликулярна течност,гонадотропини,които водят до пролиферация,диференциация и понякога заедно с други агенти-до малигнена трансформация.

За следващите близо 30 години теорията на FATHALLA е била разнищвана по всевъзможни начини,но фактите които ни карат отново да се върнем към нея са два:
1.Констатацията,че оралната контрацепция сигнификантно намалява рискът от овариален карцином /липса на овулация/.
2.Зачестилите напоследък публикации за повишена заболяемост от CA ovarii при жени подложени на стимулация на овулацията при стерилитет /множествени овулации/.

Опит за лабораторен модел на овариалната канцерогенеза е направен в наши дни от Thomas C. HAMILTON- Fox Chase Cancer Center
Philadelphia, PA 1911 (U.S.A.).За целта са изолирани епителиални клетки от яйчник на плъх и ,чрез повтарящи се in vitro култури, са подложени на силен натиск за пролиферация.Тази стратегия е довела до малигнена трансформация на 30% от заложените опити и следва да се отбележи,че получените по този начин туморни клетки не предизвикват имунен отговор върнати в съответния плъх.
Според автора тази техника на насилственна пролиферация е първият експериментален модел на етиопатогенетичната хипотеза на рака на яйчниците наречена “Теория за непрекъснатата овулация”.

За първи път обаче,обществеността / в това число и медицинската / е истински разтревожена през 1992г. от публикацията на Д-р Alice Whittemore от Университета в Stanford,USA, която прави обзор на 12 американски изследвания проведени от други учени,като намира положителна корелация между лечението на безплодието и рака на яйчниците.Данните са събрани от 2 197 бели жени с рак на яйчниците и 8 893 контролни случая за периода 1956-1986г.Авторката прави следните изводи:
1.Бременността,кърменето и оралните контрацептиви стимулират биологически изменения в организма които играят протективна роля срещу развитието на овариален карцином.
2.Всеки повишен риск свързан с безплодието може да бъде следствие от използването на лекарствата използвани за борба с него.

Две години по късно излиза прочването на една нейна колежка –
Д-р Mary Anner Rossing работеща в Университета на Вашингтон и Изследователският център за рака Fred Hutchinson в Сиатъл.Тя изследва
3 837 жени които са лекувани медикаментозно по повод стерилитет за периода 1974-1986г. в Сиатъл.От тях 11 са развили инвазивен карцином на яйчниците или border line tumor, докато би трябвало средностатистически за областта да са 4.4.Девет от тези жени са използвали Clomiphene.Пет от тези девет са приемали препарата 12 и повече менструални цикъла.

Опонентите на Whittemore между които е R.Spiritas изтъкват следните слабости в нейният мета-анализ:
1.Използвани са данните на само 3 от изследваните 12 проучвания в които процентът на инфертилните жени измежду нулипарите е значително по-голям от контролната популация-39% срещу23% .
2.Липсва информация за етиологията на инфертилитета –повечето от анкетираните жени не са знаели защо не са успели да забременеят.
3.Голяма част от тези жени са лекувани в 60-те години когато стимулиращите овулацията лекарства не са били лесно достъпни или даже не са били регистрирани.В проучването се включват медикаменти като естрогени,прогестерон,диетилстилбестрол,тиреоиден хормон,декстро-амфетамини, амобарбитал.

През следващите 5 години са публикувани стотици статии в които се третира въпроса за и против предполагаемата връзка между лечението на жеското безплодие и овариалната канцерогенеза.Внимание заслужава едно проучване проведено в 10 австралийски ин витро клиники от Venn A и сътрудници публикувано в Lancet през Ноември 1999 г. Изследвани са 29 700 жени.От тях 20 656 са използвали медикаменти а 9 044 не са използвали такива.Установени са 143 карцинома на гърдата,13 овариални карцинома и 12 ендометрални карцинома.Резултатите са доста неочаквани:
За карциномите на гърдата и яйчника честотата на заболяемостта не се различава от очакваната за такава популация,като няма разлика между жените приемали медикаменти и тези които не са приемали.
Честотата на ендометриалният карцином при приемалите медикаменти е била средностатистическа но е била значително по-висока в групата на жените без лекарства.
Жените с необяснено безплодие имали значително по-голямо количество овариални и ендометриални карциноми от очакваното.
Анализът на заболяемостта от рак за последвалите 12 месеца от медикаментозното лечение показал повишена заболяемост от карцином на гърдата и ендометриума.

В Дания Г- н Mosgaard BJ и сътр.изследват всички жени с border line tumor за периода 1989-1994г.Те не намират статистически значима разлика между заболяемостта при нулипарите и раждалите.Инфертилните нелекувани нулипари обаче имали двойно по-висок риск за този вид тумор от фертилните нулипари.Не се е намерила статистически значимо увеличение на риска между нулипарите третирани медикаментозно и нетретирените нулипари.Нямало е и такава разлика между лекуваните и нелекуваните медикаментозно раждали жени.



Изводи

1.Не е доказана пряка връзка между овариалната карциногенеза и съвременните медикаменти използвани за овариална стимулация.
2.Инфертилитетът вероятно е самостоятелен фактор в развитието на рака на яйчника.Въпросът е дали предразположението към липса на потомство води до повишен риск от малигнено заболяване или повишеният генетичен риск към това заболяване води до инфертилитет.



Книгопис

1.Fathalla NEF. Incessant ovulation a factor in ovarian neoplasia'? Lancet. 1971: 2:163.
2.Whittemore AS, Harris R, Itnyre J-Department of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine, CA. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Obstet Gynecol 1991 Jan;77(1):124-8
3.Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D -Centre for the Study of Mothers' and Children's Health, La Trobe University, Carlton, Victoria, Australia.
Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet 1999 ; 254 : 1586-90.
4.Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, Schou G, Andersen AN
University of Copenhagen, and Institute of Cancer Epidemiology, Danish Cancer Society. Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study.
5.Risch HA Department of Epidemiology and Public Health, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520-8034, USA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst 1999 Apr 7;91(7):650-1
6.Bristow RE, Karlan BY Department of Obstetrics and Gynecology, University of California Los Angeles, School of Medicine, USA. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. PMID: 8816606, UI: 96413452
7.Franceschi S, La Vecchia C, Negri E, Guarneri S, Montella M, Conti E, Parazzini F Centro di Riferimento Oncologico, Aviano (PN), Italy. Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy. Hum Reprod Update 1995 Jul;1(4):428
8.Rodriguez C, Tatham LM, Calle EE, Thun MJ, Jacobs EJ, Heath CW Jr
Department of Epidemiology and Surveillance Research, American Cancer Society, Atlanta, GA 30329-4251, USA. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of US women. Fertil Steril 1999 May;71(5):853-9
9.Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, Schou G, Andersen AN
Department of Obstetrics and Gynaecology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Denmark. Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study. Fertil Steril 1998 Jan;69(1):168-9
10.Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG
Department of Epidemiology, School of Public Health and Community Medicine, University of Washington, Seattle. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994 Sep 22;331(12):805-6
11.Rosen B, Irvine J, Ritvo P, Shapiro H, Stewart D, Reynolds K, Robinson G, Thomas J, Neuman J, Murphy J Toronto Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada. The feasibility of assessing women's perceptions of the risks and benefits of fertility drug therapy in relation to ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996 Jan;65(1):13-8
12.Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, Chetrit A, Lunenfeld E, Porath A-Soroka University Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer-Sheva, Israel. Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study. Am J Epidemiol 1998 Jun 1;147(11):1038-42
13.Shushan A, Paltiel O, Schenker- JGDepartment of Obstetrics and Gynecology, Hebrew University, Hadassah Medical Center, Jerusalem, Israel. Induction of ovulation and borderline ovarian cancer--the hormonal connection? Gynecol Oncol 1998 Mar;68(3):226-8